制藥廠GMP認(rèn)證應(yīng)該注意哪些問題？

2022-10-18 10:11 昆山清陽凈化系統(tǒng)工程有限公司

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”，是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實(shí)施對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。

藥品GMP認(rèn)證工作程序

　1、職責(zé)與權(quán)限

1.1國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國藥品GMP認(rèn)證工作。國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心（以下簡稱“局認(rèn)證中心”）承辦藥品GMP認(rèn)證的具體工作。

1.2省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP認(rèn)證申報(bào)資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。

2、認(rèn)證申請(qǐng)和資料審查

2.1申請(qǐng)單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書》，并按《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定同時(shí)報(bào)送有關(guān)資料。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)在收到申請(qǐng)資料之日起20個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)申請(qǐng)材料進(jìn)行初審，并將初審意見及申請(qǐng)材料報(bào)送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。

2.2認(rèn)證申請(qǐng)資料經(jīng)局安全監(jiān)管司受理、形式審查后，轉(zhuǎn)交局認(rèn)證中心。

2.3局認(rèn)證中心接到申請(qǐng)資料后，對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行技術(shù)審查。

2.4局認(rèn)證中心應(yīng)在申請(qǐng)資料接到之日起20個(gè)工作日內(nèi)提出審查意見，并書面通知申請(qǐng)單位。

3、制定現(xiàn)場檢查方案

3.1對(duì)通過資料審查的單位，應(yīng)制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個(gè)工作日內(nèi)組織現(xiàn)場檢查。檢查方案的內(nèi)容應(yīng)包括日程安排、檢查項(xiàng)目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現(xiàn)并需要核實(shí)的問題應(yīng)列入檢查范圍。

3.2局認(rèn)證中心負(fù)責(zé)將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。

3.3檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品監(jiān)督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時(shí)，檢查員應(yīng)回避本轄區(qū)藥品GMP認(rèn)證的檢查工作。

4、現(xiàn)場檢查

4.1現(xiàn)場檢查實(shí)行組長負(fù)責(zé)制。

4.2省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。

4.3局認(rèn)證中心負(fù)責(zé)組織GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查，并根據(jù)被檢查單位情況派員參加、監(jiān)督、協(xié)調(diào)檢查方案的實(shí)施，協(xié)助組長草擬檢查報(bào)告。

4.4首次會(huì)議內(nèi)容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項(xiàng)；確認(rèn)檢查范圍；落實(shí)檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業(yè)負(fù)責(zé)人或生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人，熟悉藥品生產(chǎn)全過程，并能準(zhǔn)確解答檢查組提出的有關(guān)問題。

4.5檢查組須嚴(yán)格按照檢查方案對(duì)檢查項(xiàng)目進(jìn)行調(diào)查取證。

4.6綜合評(píng)定檢查組須按照檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)定，作出綜合評(píng)定結(jié)果，擬定現(xiàn)場檢查的報(bào)告。評(píng)定匯總期間，被檢查單位應(yīng)回避。

4.7檢查報(bào)告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項(xiàng)目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關(guān)資料等。

4.8未次會(huì)議檢查組宣讀綜合評(píng)定結(jié)果。被檢查單位可安排有關(guān)人員參加。

4.9被檢查單位可就檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目及評(píng)定結(jié)果提出不同意見及作適當(dāng)?shù)慕忉?、說明。如有爭議的問題，必要時(shí)須核實(shí)。

4.10檢查中發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負(fù)責(zé)人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

4.11如有不能達(dá)成共識(shí)的問題，檢查組須作好記錄，經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負(fù)責(zé)人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

5、檢查報(bào)告的審核

局認(rèn)證中心須在接到檢查組提交的現(xiàn)場檢查報(bào)告及相關(guān)資料之日起20個(gè)工作日內(nèi)，提出審核意見，送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。

藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料要求

1 企業(yè)的總體情況

1.1企業(yè)信息

◆企業(yè)名稱、注冊地址；

◆企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；

◆聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括出現(xiàn)嚴(yán)重藥害事件或召回事件的24小時(shí)的聯(lián)系人、聯(lián)系電話）。

1.2企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況

◆簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動(dòng)，包括進(jìn)口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；

◆營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件；

◆獲得批準(zhǔn)文號(hào)的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；

◆生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。

1.3本次藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)的范圍

◆列出本次申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；

◆最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。

1.4上次藥品GMP認(rèn)證以來的主要變更情況

◆簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。

2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系

2.1企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述

◆質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)；

◆簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機(jī)構(gòu)、主要程序、過程等。

2.2成品放行程序

◆放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷等）。

2.3供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況

◆概述供應(yīng)商管理的要求，以及在評(píng)估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法；

◆簡述委托生產(chǎn)的情況；（如有）

◆簡述委托檢驗(yàn)的情況。（如有）

2.4企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施

◆簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方針；

◆質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的范圍和重點(diǎn)，以及在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)、控制、溝通和審核的過程。

2.5年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

◆企業(yè)進(jìn)行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點(diǎn)。

3 人員

3.1包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機(jī)構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機(jī)構(gòu)圖；

3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的資歷；

3.3質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)。

4 廠房、設(shè)施和設(shè)備

4.1廠房

◆簡要描述建筑物的建成和使用時(shí)間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、場地的面積；

◆廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)；

◆簡要描述申請(qǐng)認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況；

◆倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進(jìn)行簡要描述。

4.1.1空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述

◆空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等。

4.1.2水系統(tǒng)的簡要描述

◆水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況及示意圖。

4.1.3其他公用設(shè)施的簡要描述

◆其他的公用設(shè)施如：壓縮空氣、氮?dú)獾鹊墓ぷ髟?、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以及運(yùn)行情況。

4.2設(shè)備

4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備。

4.2.2清洗和消毒

◆簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗(yàn)證情況。

4.2.3與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

◆簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、使用驗(yàn)證情況。

5 文件

◆描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；

◆簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。

6 生產(chǎn)

6.1生產(chǎn)的產(chǎn)品情況

◆所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）；

◆本次申請(qǐng)認(rèn)證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目。

6.2工藝驗(yàn)證

◆簡要描述工藝驗(yàn)證的原則及總體情況；

◆簡述返工、重新加工的原則。

6.3物料管理和倉儲(chǔ)

◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；

◆不合格物料和產(chǎn)品的處理。

7 質(zhì)量控制

◆描述企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的所有活動(dòng)，包括檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、方法、驗(yàn)證等情況。

8 發(fā)運(yùn)、投訴和召回

8.1發(fā)運(yùn)

◆簡要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；

◆確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。

8.2投訴和召回

◆簡要描述處理投訴和召回的程序。

9 自檢

◆簡要描述自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說明計(jì)劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)，自檢的實(shí)施和整改情況。

原料藥供應(yīng)商GMP審計(jì)，就是將原料藥供應(yīng)商納入本制藥公司生產(chǎn)質(zhì)量管理的范疇，作為本公司質(zhì)量管理體系的一個(gè)延伸，將其作為一個(gè)子系統(tǒng)來進(jìn)行有效監(jiān)督管理，從而確保其供應(yīng)的原料藥質(zhì)量以及生產(chǎn)過程的GMP符合性，并通過對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行審計(jì)評(píng)估，確認(rèn)該原料藥供應(yīng)商的可靠性，以及整個(gè)生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理是否正常、是否具備穩(wěn)定地供應(yīng)符合質(zhì)量要求的原料藥的能力。

FDA以及EDQM進(jìn)行現(xiàn)場檢查的時(shí)候，都涵蓋GMP六大體系：質(zhì)量管理系統(tǒng)（Quality Management System）、設(shè)備設(shè)施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產(chǎn)管理（Production）、包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)（Packaging and Labeling）以及實(shí)驗(yàn)室管理（Laboratory Controls）?？蛻鬐MP審計(jì)也離不開這六大系統(tǒng)。從早幾年客戶檢查的情況來看，我國原料藥生產(chǎn)廠商在這六大體系中普遍存在以下問題：一是設(shè)備設(shè)施。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理涉及硬件和軟件。設(shè)備設(shè)施就屬于硬件的一部分。一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠商如果擁有良好的、先進(jìn)的設(shè)備設(shè)施，無疑會(huì)對(duì)GMP的符合性保證和產(chǎn)品的質(zhì)量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠商對(duì)硬件的重視程度不夠，為了節(jié)約投入和成本，使用的設(shè)備和設(shè)施相對(duì)落后，而且后期的維護(hù)保養(yǎng)不到位。從大的方面講，存在設(shè)備設(shè)計(jì)能力不符合實(shí)際生產(chǎn)能力要求、設(shè)備內(nèi)表面直接接觸藥品的材質(zhì)不符合要求等問題；從小的方面講，存在設(shè)備現(xiàn)場管理不到位，生產(chǎn)后清場不徹底以及清洗不完全等問題。

有的原料藥生產(chǎn)由于工藝控制和質(zhì)量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統(tǒng)。有的廠商為了節(jié)約這些輔助設(shè)施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質(zhì)，用一些資質(zhì)不夠的小安裝隊(duì)伍來安裝水系統(tǒng)，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統(tǒng)循環(huán)管路上不使用衛(wèi)生級(jí)隔膜閥，整個(gè)水循環(huán)回路存在死角等問題。而有些原料藥的某些生產(chǎn)步驟（如精烘包）需要在潔凈室內(nèi)完成，往往存在潔凈區(qū)壓差和溫濕度控制不在合格范圍內(nèi)等等。

二是物料管理。生產(chǎn)的過程簡單講就是把幾種物料經(jīng)過一定的工藝變成所需要的產(chǎn)品的一個(gè)過程，因此物料管理在整個(gè)GMP系統(tǒng)中占有很重要的位置。不少廠商存在對(duì)物料供應(yīng)商管理和控制沒有納入自己的質(zhì)量體系中，導(dǎo)致原料的質(zhì)量失控，比如沒有對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)和評(píng)估。出現(xiàn)了物料到廠后入庫驗(yàn)收和臺(tái)賬管理不清晰，取樣方法不當(dāng)造成交叉污染，物料堆放不規(guī)范，倉庫沒有溫濕度控制措施以及車間物料使用記錄不詳細(xì)等諸多問題，往往導(dǎo)致出現(xiàn)偏差時(shí)無法追溯調(diào)查。

三是生產(chǎn)管理。藥品首先是通過已定的工藝生產(chǎn)出來的，整個(gè)生產(chǎn)過程只有通過批生產(chǎn)記錄（BPR）才能體現(xiàn)出來。很多原料藥生產(chǎn)企業(yè)首先對(duì)生產(chǎn)工藝沒有進(jìn)行良好的驗(yàn)證，沒有足夠的證據(jù)證明目前的工藝能否持續(xù)生產(chǎn)出符合規(guī)定質(zhì)量的產(chǎn)品；其次，還存在驗(yàn)證后的穩(wěn)定性研究執(zhí)行不充分，員工在填寫批記錄時(shí)填寫不及時(shí)或超前記錄和事后修改，有的企業(yè)生產(chǎn)后設(shè)備清洗和生產(chǎn)場所清場沒有按SOP執(zhí)行以及執(zhí)行不徹底等問題。

四是質(zhì)量管理系統(tǒng)。質(zhì)量管理系統(tǒng)貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程，從物料采購、生產(chǎn)控制、質(zhì)量檢驗(yàn)到藥品銷售無不與GMP息息相關(guān)。國內(nèi)廠商普遍存在人員配備不充分、人員職責(zé)沒有確定、員工培訓(xùn)不到位（特別是換崗后的培訓(xùn)往往疏忽了）、設(shè)備設(shè)施沒有經(jīng)過確認(rèn)、工藝沒有經(jīng)過充分驗(yàn)證、變更和偏差沒有實(shí)實(shí)在在地根據(jù)SOP的規(guī)定執(zhí)行、年度產(chǎn)品質(zhì)量審計(jì)不夠全面等普遍性問題。

由于我國原料藥生產(chǎn)商在GMP管理上目前還存在一定的問題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應(yīng)該抓住機(jī)會(huì)，多與先進(jìn)的國外企業(yè)交流，不斷改進(jìn)。而接受客戶審計(jì)，也正是很好的一個(gè)學(xué)習(xí)途徑。